Peniskreft starter alltid på glans eller det indre blad av preputiet. Det starter som carsinoma in situ (cis), videre utvikles en klinisk svulst som infiltrerer i epitelet og videre gjennom basalmembranen og inn i corpus spongiosa (glans) eller i preputiet. Avhengig av svulstens malignitetsgrad går denne utviklingen over kort eller lang tid.
Ubehandlet vokser peniskreft og ødelegger glans og preputiet, infilterer i corpus spongiosum og corpora cavernosa og kan destruere hele penis. Bucks fascie virker i begynnelsen som en barriere, men etter hvert vokser tumor gjennom og infiltrerer corpora cavernosa.
Peniskreft kan metastasere lymfogent til lymfeknuter i lyskene i alle stadier (også cis), men det vanligste er at det foreligger infiltrerende kreft før den metastaserer. Krefttypen kan årsake hematogene metastaser, men det er ikke typisk og forekommer sjeldent.
Det typiske er at spredning skjer til lymfeknuter i lyskene, og der kan kreften etablere seg som en stor metastasesvulst før den sprer seg videre lymfogent til de intrapelvine lymfeknuter. Den kan på ny stoppe opp før den metastaserer videre. Dette er terapeutisk viktig å være klar over.
Fjernmetastaser ses vanligvis i lunger og lever, men forekommer også i ben, hjerne og hud.
Primærtumor i urinrør, prostata, blære og rectum kan metastasere til penis.