Det er ingen kjente årsaker.
Man forstår ikke helt hvordan en plasmacelle kan omdannes til en myelomcelle, men det foreligger mange genforandringer (mutasjoner) i en myelomcelle. Mange av mutasjonene affiserer gener som er "oppskrift for" deler av immunglobulinmolekylet og/eller proteiner som er viktige for cellevekst, celledifferensiering og celledød. Disse mutasjonene skjer i en ferdig spesialisert celle (en plasmacelle) og myelomatose er derfor ikke arvelig i ordets vanlige betydning. Mye tyder imidlertid på en viss overhyppighet av myelomatose og beslektede sykdommer i den nærmeste familie uten at man kan testes direkte for denne disposisjonen. Det er sannsynlig at alle faktorer som kan gi mutasjoner (foreksempel ioniserende stråling) kan bidra til myelomatoseutvikling. Det må antagelig mange mutasjoner til for at en plasmacelle skal utvikle seg til en myelomcelle.
Risikofaktor
Myelomatose kan forutgås av MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Risikoen for at MGUS skal progrediere til myelomatose er cirka 1 % per år.
Den eneste påviste risikofaktoren for utvikling fra MGUS til myelomatose er serum M-protein nivå. Den prosentmessige risikoen i en periode på 10 år er tilnærmet lik M-protein nivået målt i g/l. (for eksempel gir 20 g/l en risiko tilsvarende 20 %).