Behandlingsplan

Hormonbehandling

Behandlingsplanen er avhengig av den tidligere gjennomgåtte adjuvante behandling, residivtidspunkt og menopausal status. Behandlingen inndeles i følgende hovedgrupper:

• Postmenopausale kvinner som:
• tidligere har gjennomført adjuvant tamoxifenbehandling og som har et kort sykdomsfritt intervall
• utvikler metastatisk sykdom under pågående adjuvant tamoxifenbehandling
• Postmenopausale kvinner som:
• ikke har fått tamoxifen tidligere
• har benyttet tamoxifen tidligere og har hatt et langt residivfritt intervall
• har benyttet adjuvant aromatasehemmer og har hatt et langt sykdomsfritt intervall
• Postmenopausale kvinner som har benyttet adjuvant aromatasehemmer og har hatt et kort sykdomsfritt intervall
• Pre- og perimenopausale kvinner    

Hvis menopausal status er usikkert måles FSH og LH. Hvis østrogen-nivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod bør det legges til behandling som for første linje ved postmenopausal status.

Behandling av pre- og perimenopausale

 1. linje  behandling

• LHRH analog (for eksempel goserelin (Zoladex®) 3.6 mg s.c. hver 4. uke). Hvis man observerer effekt skal LHRH-analog vurderes erstattet med ovarialbestråling eller oophorectomi.
• Hvis østrogennivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod bør det legges til behandling som for første linje ved postmenopausal status.

 2. linje behandling og videre som for postmenopausale (fra 1. linje)

• Differensier i henhold til om pasienten har fått adjuvant tamoxifen eller ikke og på hvilket tidspunkt kvinnen utvikler metastatisk sykdom i forhold til eventuell adjuvant tamoxifen (kfr postmenopausale).

Behandling av postmenopausale

 FLYTSKJEMA HORMONBEHANDLING

Cytostatikabehandling

 FLYTSKJEMA CYTOSTATIKABEHANDLING

1. linje behandling

Ved følgende scenarier er det aktuelt med antracyclinholdige regimer.

• Pasienten har ikke fått adjuvant kjemoterapi,
• Pasienten har fått adjuvant kjemoterapi som ikke inneholdt anthracykliner (eksempelvis CMF)
• Det er gått > 24 mnd etter avsluttet adjuvant/neoadjuvant behandling som inneholder anthracykliner (for eksempel FEC, epirubicin):

Cardiotoksisitet og antracyklinbehandling

Det anbefales årvåkenhet for hjertetoksisitet ved lengre tids bruk av antracyclin, og å ha lav terskel for å benytte MUGA/Ekkokardiografi i behandlingsoppfølgning. 900 mg/m2 epirubicin (550 mg doxorubicin) må oppfattes som en maksimal grense, og den reelle faregrense kan avhenge av blant annet alder og predisposisjon for hjertesykdom.

Norsk Bryst Cancer Gruppe har angitt følgende anthracyklinholdige regimer som aktuelle:

• FEC
• FAC
• Epirubicin monoterapi
• Lavdose adriamycin
• Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD). Det foreligger datasom viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dosebegrensingen som i dag benyttes på antracycliner (Safra et al. Annals of Oncology. 11: 1029-1033, 2000). PLD kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser og ved HER2 positiv sykdom.  

Hvis tumor er HER2 positiv, vil likevel antracyklinholdig regime være førstevalget i de fleste tilfeller. Argumentet for å starte med et antracyklinnholdig regime er at man derved har muligheten til å få effekt av dette før trastuzumabholdige regimer settes inn. Etter bruk av trastuzumab må man vente opp til 6 måneder før det er trygt å introdusere et antracyklinnholdig regime. Dette på grunn av risikoen for påvirkning av hjertet med fallende LVEF (left ventricular ejection fraction). Unntaket kan være bruk av pegylert liposomalt doxorubicin som kan synes å være trygt i denne sammenheng.

Pasienter som har fått antracyklinnholdig adjuvant/neoadjuvant behandling < 24 måneder tidligere anbefales bruk av taxaner.

Taxotere monoterapi 100 mg/m² hver 3. uke har gjennom to fase III studier dokumentert bedret tid til progresjon (TTP) enn annen 2. linjes kjemoterapi.

Kombinasjonen Taxotere®/Xeloda® er vist å være bedre enn Taxotere® alene i én fase III studie bl.a. ved å gi øket overlevelse. Man gir da Taxotere® (docetaxel) 75 mg/ m² + Xeloda® (capecitabine) 1250 mg/m² x 2 dag 1–14 hver 21. dag.  

Hvis funksjonstilstand, toksisitet, alder eller andre faktorer gjør at man ønsker et taxanholdig regime med færre bivirkninger, kan følgende regimer vurderes

• Taxol® (paclitaxel) 80–90 mg/m² ukentlig. Ukentlig paclitaxel i doser på 80–100 mg/m² har i flere fase II studier viste høye responsrater, men type 1 evidens finnes ikke. Sidestilles med docetaxel ukentlig. En norsk fase II studie med ukedose Taxol i 1.linje har vist responsrate på 39,4 % og clinical benefit på 66,7 %.
• Taxotere® (docetaxel) 35 mg/m² ukentlig (6 av 8 uker). Ukentlig docetaxel har vist responsrater mellom 30 og 40 % i flere fase II studier. Type 1 evidens finnes ikke. Sidestilles med paclitaxel ukentlig.

Hvis tumor er HER2 positiv, bør taxan kombineres med Herceptin® (trastuzumab). Det anbefales et av følgende regimer

• Taxol® + Herceptin®
• Taxotere® + Herceptin®

Man kan også bruke kombinasjonen vinorelbine (Navelbine®)/trastuzumab (Herceptin®).

Hvis allmenntilstand, alder, forventet tolerabilitet eller pasientpreferanse ikke taler for bruk av taxan eller vinorelbine, kan trastuzumab monoterapi vurderes.

Pasienter som har fått både antracycliner og taxaner i adjuvant behandling

Pasienter som har fått både antracycliner og taxaner i adjuvant behandling med utvikling av metastaser innen 12 måneder er det lite trolig at gjentatt bruk av noen av disse cytostatika være til nytte. Hos pasienter som har fått residiv mellom 12 og 24 måneder etter adjuvant behandling, er også forventningen om effekt begrenset. Dette tilsier at det er mest aktuelt å forsøke annen type cytostatika i henhold til nedenfor.

2. linje behandling

Hvis man har benyttet antracyklinnholdig regime som 1 linje skal pasienten ha

• Taxotere® (docetaxel) 100 mg/m² hver 3. uke
• Taxotere® (docetaxel) 75 mg/m²+ Xeloda® (capecitabine) 1250 mg/m² x 2 dag 1–14 hver 21. dag

Dersom funksjonstilstand, toksisitet, alder eller andre faktorer gjør at man ønsker et taxanholdig regime med færre bivirkninger, kan følgende regimer vurderes

• Taxol® (paclitaxel) 80–90 mg/m² ukentlig
• Taxotere® (docetaxel) 35 mg/m² ukentlig (6 av 8 uker)

Hvis tumor er HER2 positiv, bør man kombinere taxan med Herceptin® (trastuzumab), se under 1. linje behandling.

Hvis taxaner ble benyttet som 1. linje, men ikke i kombinasjon med capecetabine (Xeloda®)

• Xeloda® 1250 mg/m² x 2 dag 1–14 hver 21. dag. Xeloda® har i flere fase II studier og en norsk forskrivningsstudie vist responsrater på 20–30 % etter antracykliner og taxaner
• Navelbine® (vinorelbine) 25–30 mg/m² ukentlig. Dokumentasjonen for Navelbine etter antracykliner og taxaner er ikke så god som for Xeloda, men regimet har vært tatt i bruk ved flere institusjoner i Norge. Man ser responser og det er liten grad av toksisitet.

Hvis tumor er HER2 positiv kan vinorelbine benyttes i kombinasjon med trastuzumab, men randomiserte studier mangler fremdeles. I tillegg er det publisert en studie som viser effekt av å fortsette med trastuzumab i kombinasjon med capecitabine, sammenliknet med capecitabine som monoterapi, etter progresjon på trastuzumab sammen med annen type kjemoterapi.

Den kombinerte HER2/HER1 hemmeren lapatinib har i kombinasjon med capecitabine (Xeloda®) vist dobling av progresjonsfri overlevelse (4 måneder) sammenlignet med capecitabine alene hos pasienter som tidligere har benyttet antracyclin, taxaner og trastuzumab (1). I tillegg har lapatinib vist effekt i monoterapistudier etter tidligere trastuzumab. Det er også vist effekter hos pasienter med hjernemetastaser. NBCG mener effekten av lapatinib er tilstrekkelig dokumentert for å anbefale bruk av dette i kombinasjon med capecitabine. Lapatinib er ikke registrert ennå, så det må søkes for å få dekket kostnadene.

NBCGs anbefaling for bruk av lapatinib ved HER2 positiv status:

Etter progresjon på trastuzumabholdig regime anbefales lapatinib (1250 mg po x 1 daglig) i kombinasjon med capecitabine (1000 mg/m² po x 2 daglig i 14 av 21 dagers syklus).

Hvis Taxotere®/Xeloda® ble benyttet i 1. linje skal pasienten ha:

• Navelbine® (vinorelbine) 25–30 mg/m² i.v. ukentlig eller peroral vinorelbine (60 mg/m² ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig)

3. linje behandling

Indikasjon bør vurderes nøye. Avhengig av hva som ble benyttet i 2. linje kan et av følgende være aktuelt

• Xeloda® (capecitabine) 1250 mg/m² x 2 dag 1–14 hver 21. dag
• Navelbine® (vinorelbine) 25–30 mg/m² i.v. ukentlig eller peroral vinorelbine (60 mg/m2 ukentlig 3 første uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig)
• Gemzar® (gemcitabine) 1000 mg/ m² i.v. dag 1, 8 og 15. 28 dagers syklus

Bifosfonater

Hvis det foreligger osteolytiske metastaser, med eller uten ledsagende smerter, vil behandling med bifosfonater være en aktuell tilleggsbehandling til endokrin behandling eller behandling med cytostatika.

En slik behandling har ingen innflytelse på levetiden, men man oppnår å redusere omfanget av komplikasjoner fra skjelett (patologiske frakturer, kirurgi for truende frakturer, nødvendig strålebehandling, kompresjon av medulla spinalis og hyperkalsemi). Når behandlingen av bifosfonater initieres, vil være avhengig av hvilket sykdomsscenario som foreligger.

Behandlingsanbefalinger
Hormonreseptor negativ sykdom	Hormonreseptor positiv sykdom
Pasienter som starter kjemoterapi på grunn av metastatisk sykdom og som har både parenchymmetastaser og skjelettmetastaser bør observeres med hensyn på respons i 2–3 måneder før man tar stilling til om pasienten i tillegg skal ha bifosfonat. Dette gjelder spesielt ved 1. linje kjemoterapi. Ved god repons (CR/PR) er det rimelig å avvente behandling med bifosfonater.	Pasienter med antatt endokrin følsom sykdom i skjelettet bør avvente effekt av denne behandlingen (3–4 måneder) før behandling med bifosfonat vurderes.
Pasienter som har progredierende osteolytiske metastaser, men ikke parenchymmetastaser og hvor kjemoterapi er indisert, skal anbefales tillegg av bifosfonat i 12–24 måneder eller til 1. hendelse i skjelettet. Man legger her ikke inn en observasjonsperiode da det er vanskelig å vurdere respons i skjelettet. Ved første gangs påvisning av ostelytisk metastase som anses lett å observere, vil det være grunnlag for å avvente bruk av bifosfonater, hvis ikke symptomene tilsier noe annet.	Hvis pasienten er betydelig smerteplaget på tidspunktet for oppstart av endokrin behandling og smertene lar seg dårlig kontrollere med tradisjonelle analgetika, bør også bifosfonat vurderes brukt umiddelbart. Behandlingen fortsetter i 12–24 måneder eller til 1. hendelse i skjelettet.
Ved 2. linje kjemoterapi, hvor forventningen om respons er mindre og responsvarigheten vanligvis er kortere, kan denne observasjonstiden forkortes eller sløyfes.	Ved manglende respons på endokrin behandling gjøres de samme vurderinger som beskrevet under hormonreseptor negativ sykdom.
Hvis pasienten er betydelig smerteplaget på tidspunktet for oppstart av kjemoterapi og smertene lar seg dårlig kontrollere med tradisjonelle analgetika, bør også bifosfonat vurderes brukt umiddelbart.
Behandlingen fortsetter i 12–24 måneder eller til 1. hendelse i skjelettet.

Det er rapportert økt frekvens av komplikasjoner fra kjeven inkludert osteonekrose og infeksjoner etter bruk av intravenøs bifosfonatbehandling (2). Det er anbefalt å avdekke behov for tannlegeundersøkelse og -behandling før bifosfonater oppstartes, da tanntrekking og infeksjoner gir risiko for osteonekrose og osteomyelitt. Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos pasienter under behandling med bisfosfonater. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater.

Det henvises til felleskatalogen for retningslinjer for bruk av og forholdsregler ved det enkelte preparat.

Referanser

1. Geyer et al, NEJM 2006; 355: 2733-43
2. Wilkinson GS et al. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis. J Natl Cancer Inst. 2007 4;99(13):1016-24