Histologi

Proliferative forandringer i brystet

Premaligne tilstander kjennetegnes ved at det er histologisk tegn på unormal proliferativ aktivitet enten i gangsystemet (duktalt) eller i de terminale kjertelendestykker (lobulært), men at det ikke er tegn til at epitelceller har brutt gjennom basalmembranen. Hvis et gjennombrudd av basalmembranen identifiseres, er det et infiltrerende karsinom, og behandlingen skal være deretter.

Normalt har kjertelen to cellelag. Tre eller flere cellelag er uttrykk for en unormal proliferativ aktivitet.

Avhengig av proliferasjonsgrad, cellenes atypi og vevsarkitektur kan en skille ut følgende tilstander:

• Lobulær og duktal epitelhyperplasi uten atypi
• Lobulær og duktal epitelhyperplasi med atypi
• Lobulært carcinoma in situ (LCIS)
• Duktalt carcinoma in situ (DCIS) grad 1-3 (van Nuys gradering) (2)

Det er en glidende overgang mellom de forskjellige typer, noe som gjør at en må regne med interobservatørvariasjon i de histologiske diagnoser.

Lobulært carcinoma in situ (LCIS)

LCIS er kjennetegnet ved at de terminale kjertelstykkene er helt overfylt av epitelceller som ikke infiltrerer gjennom basalmembranen. Tilstanden oppdages praktisk talt alltid tilfeldig i en biopsi gjort for palpabel tumor som er av en annen histologisk type, eller i forbindelse med et infiltrerende lobulært karsinom. 

Den absolutte risiko for utvikling av infiltrerende karsinom ved LCIS er cirka 10 % etter 10 år, 20 % etter 20 år, og ved livstidsobservasjon henimot 30 %. Det infiltrerende karsinomet hos pasienter med LCIS er oftest av duktal type. Risikoen for utvikling av infiltrerende karsinom er like stor i det kontralaterale som i det biopserte brystet.

Duktalt carcinoma in situ (DCIS)

DCIS, også betegnet intraduktalt karsinom, må ikke forveksles med invasivt karsinom av duktal type.

Tidligere var DCIS en sjelden tilstand og utgjorde kun mellom 1,4 og 5,3 % av alle nydiagnostiserte brystkrefttilfeller. Etter hvert som mammografi er blitt mer utbredt, påvises mistanke om slike forandringer hyppigere (mellom 5–10 %). I områder med etablert mammografiscreening utgjør DCIS 25–30 % av de nye brystkrefttilfeller i første screeningrunde. I senere screeningrunder vil andelen være 10–20 %.

Lobulært carcinoma in situ (LCIS). Klikk for større bilde.	Duktalt carcinoma in situ (DCIS). Klikk for større bilde.

Hovedproblemet med DCIS er at risikoen for lokalt residiv i brystet etter reseksjon alene er betydelig større enn ved andre pre-maligne lesjoner i brystkjertelvevet. 

Risiko for residiv avhenger av flere faktorer, og er større for

• palpable enn for ikke-palpable DCIS svulster (3)
• DCIS grad 3 enn for DCIS grad 1 og 2 (3,4)
• diffust utbredt enn for mikrofokale
• yngre kvinner (5)

De fleste residiv kommer lokalt i nær tilslutning til det primære arret. Den primære mammabiopsi må derfor ha histologisk fri margin. NBCG anbefaler minimum 5 mm.

Invasive karsinomer

Ablatiopreparat med tumor. Klikk for større bilde.

 

70–80 % av brystkjertelens invasive karsinomer er histologisk av infiltrerende duktal type. 10–20 % er av infiltrerende lobulær type, mens ulike andre typer utgjør resten. Noen av disse har bedre prognose enn gjennomsnittet, for eksempel tubulært karsinom, medullært karsinom, mucinøst karsinom og adenoid cystisk karsinom. Andre typer (uten spesielt god prognose) er papillært, sekretorisk og apokrint karsinom. Pagets sykdom i papillen er nesten alltid forbundet med et underliggende duktalt karsinom.

Patologgruppen i Norsk Bryst Cancer Gruppe (NBCG) har distribuert veldefinerte kriterier for histologisk gradering av mammakarsinomer til alle landets patologilaboratorier. Alle invasive karsinomer skal graderes etter de samme kriteriene. Immunhistokjemisk bestemmelse av østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR) skal analyseres på alle invasive karsinomer. I tillegg skal det utføres Her-2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) undersøkelse ved hjelp av immunhistokjemi og/eller FISH/CISH.

Infiltrerende duktalt karsinom grad I. Klikk for større bilde.	Infiltrerende duktalt karsinom grad III. Klikk for større bilde.

Infiltrerende lobulært karsinom. Klikk for større bilde.	Infiltrerende mucinøst karsinom. Klikk for større bilde.

Den patologisk-anatomiske undersøkelsen bør inneholde informasjon om

• tumors lokalisasjon, størrelse/diameter (mm) og utbredelse (eventuelt multifokalitet/multisentrisistet)
• histologisk type
• histologisk gradering
• utbredelse, lokalisasjon og grad av DCIS i et invasivt karsinom
• tumors relasjon til reseksjonskanter (angitt i mm), eventuelt til hud og til brystvegg
• antall lymfeknuter med metastaser og totalt antall undersøkte lymfeknuter
• størrelse på den største påviste lymfeknutemetastase
• perinodal tumorinfiltrasjon, inkludert beskrivelse av om den er makroskopisk eller kun mikroskopisk, og beskrivelse av eventuell øyer av tumorceller i fettvev
• hormonreseptoranalyse basert på immunhistokjemi eller -cytologi
• Her2-status

Immunhistokjemi. Negativ ER. Klikk for større bilde.	Immunhistokjemi. Positiv ER. Klikk for større bilde.

Her2 immunhistokjemi. Score 1+ Negativ. Svak  brunfarge rundt cellene. Klikk for større bilde.	Her2 immunhistokjemi. Score 2+Non-konklusiv. Ikke membran-farging rundt alle celler. Klikk for større bilde.	Her2 immunhistokjemi. Score 3+ Positiv. Sterk brunfarge rundt hver celle. Klikk for større bilde.

 

Det gjøres immunhistokjemi for å avgjøre Her2-amplifikasjon i tumor. Resultatet graderes fra 0–3+, hvor 0 og 1+ er klart negativ og 3 er klinisk positiv. Ved score 2+ gjøres i tillegg en FISH-test for å fastslå Her2-amplifikasjon.

Negativ FISH.	Positiv FISH.

FISH-test for å bestemme Her2-amplifikasjon. Overvekt av røde prikker (bilde til høyre) tilsier Her2-amplifikasjon i tumor (positiv FISH). Likevekt mellom røde og grønne prikker (bilde til venstre) tilsier ingen Her2-amplifikasjon (negativ FISH).

For øvrig finnes det andre tumormarkører (onkogener, proliferasjonsmarkører, ploiditets-vurdering) som kan undersøkes både på cytologisk og histologisk materiale fra svulstene og disse kan nok gi en viss tilleggsinformasjon for enkelte pasientgrupper. Noen generell konsensus for etablering av disse analyser i vanlig rutine i Norge er det i dag ikke funnet grunnlag for.

Sarkomatoide svulster 

Sarkomatoide karsinomer

Sarkomatoide karsinomer er svulster med maligne epiteliale og heterologe elementer. Svulstene utgjør under 1 % av de maligne svulstene i brystet. Klinisk skiller disse seg lite fra de vanlige karsinomene. Mikroskopisk ses varierende grad av epitelial differensiering, enten i form av DCIS og/eller epitelial differensiering av den invasive komponenten. Av og til kan den epiteliale differensieringen kun gjenkjennes ved hjelp av immunhistokjemisk undersøkelse med epiteliale markører eller elektronmikroskopisk. Den sarkomatoide komponenten ser oftest ut som varianter av et høygradig malignt sarkom. Svulstene metastaserer som oftest hematogent.

Phyllodestumor

WHO definerer phyllodestumor som ”en mer eller mindre velavgrenset lesjon bestående av bindevev og epiteliale elementer, som ved fibroadenomer, men med større celletetthet i den stromale komponenten”. Phyllodestumor utgjør et bredt spekter av fibroepiteliale lesjoner, og klassifiseres som benign, borderline eller malign. En benign phyllodestumor kan være vanskelig å skille fra et fibroadenom. De er som regel større og snittflaten har et kløftet utseende. Det er viktig å skille phyllodestumor fra fibroadenomer, idet phyllodestumor har en utpreget residivtendens. Phyllodestumor oppstår som oftest hos eldre pasienter enn fibroadenomer, dvs. middelaldrende eller eldre pasienter. Residivtendensen gjelder både de benigne og de maligne phyllodestumorer. Man må være oppmerksom på at tilsynelatende benigne phyllodestumorer kan være heterogene, med maligne områder. Ved residiv kan en benign phyllodestumor en sjelden gang utvikle seg i malign retning. En malign phyllodestumor kan videre dedifferensiere til et høygradig malignt sarkom. Metastasering skjer hematogent.